Bagaimanakah Mekanisme Reaksi Obat Yang Merugikan Atau Adverse Drug Reaction?

 Mekanisme Reaksi Obat Yang Merugikan/ADR

Reaksi obat yang merugikan (Edwards dan Aronson, 2000), adalah reaksi yang sangat merugikan atau tidak menyenangkan, yang dihasilkan dari intervensi yang terkait dengan penggunaan produk obat, dengan memprediksi bahaya dari paparan selanjutnya dan jaminan pencegahan atau pengobatan spesifik, atau perubahan rejimen dosis, atau penghentian obat.

 

Beberapa definisi ADR, WHO (1972), ADR adalah setiap efek yang tidak diinginkan dari obat yang timbul pada pemberian obat dengan dosis yang digunakan untuk profilaksis, diagnose, dan terapi. Laurance (1998), ADR adalah efek yang membahayakan atau tidak mengenakan yang disebabkan oleh dosis obat yang digunakan sebagai terapi, profilaksis, dan diagnosis. FDA (1995), ADR didefiniskan sebagai efek yang tidak diinginkan yang berhubungan dengan penggunaan obat yang timbul sebagai bagian dari aksi farmakologis dari obat yang kejadiannya tidak dapat diperkirakan. Jika disimpulkan dari ketiganya, maka ADR adalah efek yang tidak diinginkan dari penggunaan obat yang digunakan sebagai diagnosis, profilaksis, dan terapi, dimana kejadiannya tidak dapat dihindarkan.

Efek langsung dan tidak langsung dari efek samping reaksi obat

§  Menyebabkan masuk ke rumah sakit, atau kehadiran di perawatan utama §  Rawat inap rumah sakit yang rumit pada 10-20% kasus pasien §  Bertanggung jawab atas kematian, tertinggi yang keempat §  penyebab kematian tersering §  Meningkatkan lama tinggal di rumah sakit §  Meningkatkan biaya perawatan pasien §  Beban ekonomi utama pada farmasi industri

§  Mempengaruhi kualitas hidup pasien §  Menyebabkan pasien kehilangan kepercayaan pada dokter mereka §  Terjadinya toksisitas pada sebagian kecil pasien §  Hindari penggunaan obat di sebagian besar pasien §  Meniru penyakit dan berakibat tidak perlu §  Investigasi dan / atau menunda pengobatan

 

Anamnesis

Anamnesis yang mendetail dan pasti harus didapatkan dari pasien. Hal-hal yang harus didapatkan pada saat anamnesis adalah :

1. Gejala klinis serta waktu timbulnya gejala serta jarak timbul gejala dari paparan obat yang dicurigai

2.   Kemungkinan onset timbulnya gejala :

a. Immediate (segera) timbul beberapa detik hingga 6 jam dari paparan, gejala klinis yang dapat timbul adalah anafilaksis, urtikaria, angioudem, dan bronkospasme.

b. Accelerated, timbul antara 6 hingga 72 jam setelah paparan. Gejala yang mungkin didapatkan antara lain urtikaria dan asma.

c. Delayed, timbul gejala lebih dari 72 jam setelah paparan. Gejala yang mungkin didapatkan antara lain sindrom mukokutan (rash, dermatitis eksfoliatif) atau tipe hematologis (anemia, trombositopenia, dan neutropenia).

Karakteristik reaksi obat yang merugikan dari tipe A dan tipe B

Karakteristik tipe A dengan ketergantungan dosis yang diketahui menunjukan baik, dapat diketahui, secara farmakologi termasuk dalam faktor genetik, dari faktor tuan rumah (host) itu sendiri, frekuansi secara umum, tingkat keparahan ringan, morbiditas yang tinggi, mortalitas rendah, proporsi keseluruhan adalah 80%, ADR deteksi pertama pada fase I-III, mekanisme karena obat induk atau metabolit stabil, dan model hewan dapat diproduksi pada hewan itu sendiri.

Sedangkan karakteristik tipe B dengan ketergantungan dosis tidak menunjukan hubungan, tidak diketahui,secara farmakologi bergantung pada tuan rumah (host)/ biasanya tidak dicirikan, frekuensi tidak umum, sifatnya lebih parah dibandingan reaksi tipe A, morbiditas dan mortalitas yang tinggi pada sebagian besar pasien, proporsi keseluruhan sebanyak 20%, ADR deteksi pertama biasanya difase IV, dan bisa juga berada di fase III, mekanisme sama seperti reaksi tipe A, namun juga karena CRMs, dan  model pada hewan tidak dapat diproduksi.

ADR Tipe A

Reaksi obat merugikan farmakologis (tipe A) adalah bentuk toksisitas obat yang paling umum. Karakteristik farmakologis primer dan sekunder obat. Lebih banyak penekanan sekarang ditempatkan pada farmakologi  sekunder obat baru selama evaluasi praklinis, untuk mengantisipasi, menghindari, masalah yang mungkin terjadi muncul setelah obat tersebut masuk ke manusia. Hampir 80% ADR adalah tipe A seperti toksisitas obat, efek samping, efek sekunder, dan interaksi obat. 

ADR Tipe B 

Reaksi merugikan idiosinkratik lebih jarang terjadi daripada reaksi merugikan farmakologis, tetapi sama pentingnya, jika tidak lebih penting, karena mereka sering lebih serius dan menyebabkan banyak pasien meninggal karena obat. Reaksi termediasi sistem imun atau alergi termasuk ADR tipe B, hanya 6-10% dari keseluruhan ADR. Yang termasuk reaksi tipe B adalah intoleransi obat (efek tidak diinginkan yang timbul pada dosis terapi atau subterapi), reaksi idiosinkrasi (reaksi tidak spesifik yang tidak dapat dijelaskan oleh reaksi farmakologis obat), dan alergi atau reaksi hipersensitifitas (reaksi yang sesuai dengan mekanisme imunologi). Mekanisme dari efek samping idionsinkratik, reaksi toksik dapat mempengaruhi banyak sistem organ baik dalam isolasi atau kombinasi.

Mekanisme tipe B atau idiosyncratic reaksi obat yang merugikan

Mekanisme	Contoh
Variasi Farmasi     Abnormalitas reseptor     Abnormalitas biologi System unmasked by drug   Kelainan metabolisme obat     Imunologi   Interaksi obat dengan obat Multifaktorial	Eosinofilia-mialgia Sindrom dengan L-triptopan   Hipertermia maligna dengan anestesi umum   Hemolisis yang diinduksi primakuin pada pasien dengan defisiensi G6PD   Neuropati perifer yang diinduksi isoniazid pada asetilator lambat   Anafilaksis yang diinduksi penisilin   Peningkatan insiden dari isoniazid hepatitis with concomitant  Administrasi dari rifampisin dan hepatitis karena halotan

Interaksi obat dengan makanan

Zat makanan juga dapat berinteraksi dengan obat-obatan, menyebabkan parah dan terkadang mengancam jiwa. Contoh paling umum dari interaksi ini adalah dengan penghambat oksidase monoamine ireversibel, seperti fenelzin yang dapat berinteraksi dengan makanan tinggi kandungan tyramine, seperti keju dan anggur merah. Ada kekhawatiran yang meningkat tentang jus grapefruit dan kemampuannya untuk menghambat metabolisme obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP3A4. Jus jeruk bali mengandung 6’,7’-dihydroxybergamottin, yang dapat bertindak sebagai penghambat ireversibel CYP3A4 di usus kecil, meningkatkan sistemik ketersediaan hayati dan AUC obat tertentu termasuk nifedipin, simvastatin, siklosporin, nilotinib, dan nikardipin. Karena 6’,7’ dihydrobergamottin bertindak sebagai enzim CYP3A4 penghambat atau pembunuh dari usus, enzim baru disintesis, dan demikian efek dari satu gelas jur grapefruit bisa bertahan hingga 3 hari lamanya.

Skoring Naranjo yang digunakan untuk mengetahui ADR

Untuk menilai reaksi obat yang merugikan terdapat 10 daftar pertanyaan yang bisa anda buat dalam sebuah tabel, harap jawab pertanyaan berikut dan berikan skor yang sesuai. Skor dimulai dari angka 0, -1, +1, +2 dengan pilihan jawaban ''ya'', ''tidak'', ''tidak tahu, dan disertai kolom skor dari penjumlahan jawaban yang tersedia. Bila skor Naranjo 9 atau 10 menunjukkan bahwa kejadian tersebut “pasti” ADR; skor 5-8 kemungkinannya “probable”; skor 1-4 “mungkin”; dan bila skor kurang dari 1 maka “diragukan”. Pertanyaan (1) apakah ada laporan konklusif sebelumnya tentang reaksi ini? (2) apakah efek samping muncul setelah obat yang dicurigai diberikan? (3) apakah reaksi merugikan membaik ketika obat dihentikan atau antagonis spesifik diberikan? (4) apakah reaksi merugikan muncul kembali ketika obat diberikan kembali? (5) apakah ada penyebab alternatif (obat lain) yang dapat dengan sendirinya menyebabkan reaksi tersebut? (6) apakah reaksi muncul kembali ketika plasebo diberikan? (7) apakah obat terdeteksi dalam darah (atau cairan lain) dalam konsentrasi yang diketahui beracun? (8) apakah reaksi lebih parah bila dosis dinaikkan, atau lebih ringan bila dosis diturunkan? (9) apakah pasien memiliki reaksi yang sama terhadap obat yang sama atau serupa pada paparan sebelumnya? (10) apakah efek samping dikonfirmasi oleh bukti objektif?

 

Pentingnya ADR

Peristiwa obat yang merugikan dikaitkan dengan peningkatan lama tinggal rumah sakit selama 2 hari dan peningkatan biaya sekitar $2500 per pasien. Reaksi obat yang merugikan bisa terjadi banyak efek tidak langsung lainnya.