Penggunaan Obat Pada Neonatus
Farmakoterapi adalah alat yang efektif untuk meningkatkan hasil pengobatan pada neonatal.
Terlepas dari kenyataan ini, dan berbeda dengan perangkat perfusi, inkubator, dan ventilator yang dirancang khusus untuk neonatus, kita masih sering menggunakan formulasi obat yang awalnya dirancang untuk orang dewasa. Resep obat untuk bayi baru lahir harus disesuaikan dengan kelompok usia tersebut. Jelas bahwa kita perlu mencari bahan aktif yang mempertimbangkan patofisiologi neonatal, termasuk dosis dan formulasi. Karena klirens/pembersihan pada neonatus rendah dan sangat bervariasi antar individu, dosis atau konsentrasi harus fleksibel dan memudahkan pemberian dalam dosis kecil. Formulasinya harus disesuaikan dengan variasi dosis yang rendah dan karakteristik klinis neonatus. Oleh karena itu, fokus khusus dalam pengembangan obat neonatal adalah kebutuhan untuk mengukur dan membatasi paparan eksipien berdasarkan pengetahuan yang ada mengenai keamanan atau toksisitas eksipien. Sampai vial dan formulasi yang sesuai tersedia, prosedur pembuatan formulasi neonatal harus dievaluasi untuk memastikan keakuratan dosis, stabilitas produk, dan keamanan.
Perkenalan
Farmakologi klinis pada neonatus berfokus pada variasi yang luas. Hal ini terutama disebabkan oleh perbedaan yang berhubungan dengan berat badan dan perubahan yang berhubungan dengan maturasi, namun kovariat yang tidak berhubungan dengan maturasi juga berkontribusi lebih jauh terhadap variasi dalam tingkat keparahan penyakit, penyakit penyerta, polimorfisme enzim, dan pengaruh lainnya. Neonatus yang dirawat di unit perawatan intensif neonatal memiliki berat <500 g - 5000 g, menghasilkan setidaknya variasi logaritmik berat antar pasien. Efek perubahan maturasi pada penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME, farmakokinetik) dipengaruhi oleh perubahan komposisi tubuh (misalnya kandungan air dan lemak tubuh, sifat pengikatan protein), berat organ, dan fungsi (misalnya terkait dengan perubahan dalam pematangan ginjal bersamaan dengan pematangan hati). Karena proses ini tidak terjadi secara linier atau simultan, dosis standar (misalnya mg/kg) tidak cukup untuk neonates. Selain perubahan perkembangan yang diperkirakan terjadi selama masa bayi awal, terdapat faktor-faktor lain yang tidak terkait dengan maturasi (misalnya, penyakit penyerta seperti gagal ginjal atau hati, obat-obatan yang dikonsumsi secara bersamaan dan interaksinya) yang dapat mengakibatkan perubahan dalam pemberian jumlah obat. Untuk mencapai variasi dosis obat yang luas secara klinis yang diperlukan pada neonatus, formulasi obat yang disesuaikan untuk neonatus sangat diperlukan.
Tentu saja, “adaptasi neonatal” tidak berarti bahwa konsep dasar umum formulasi harus diabaikan, seperti memasukkan data valid mengenai stabilitas produk, palatabilitas, dan kompatibilitas. Neonatus dan anak-anak masih sering diobati dengan obat-obatan yang belum dirancang, dikembangkan, atau dievaluasi untuk kelompok usia anak yang sesuai. Akibatnya, pendekatan ini terkena risiko dosis dan efek samping yang tidak dapat diprediksi atau suboptimal (terlalu rendah, terlalu tinggi, atau terlalu bervariasi) dari bahan-bahan yang berpotensi beracun, termasuk eksipien.
Perlunya variasi dosis tercermin dalam penggunaan formulasi yang tidak memerlukan penyiapan atau manipulasi obat. Baik pengasuh profesional maupun non-profesional perlu membagi formulasi orang dewasa dan mencampurkannya dengan makanan atau cairan untuk memberikan dosis yang tepat kepada setiap anak. Untuk formulasi intravena dengan konsentrasi “tinggi”, hal ini mungkin berarti diperlukan pengenceran yang sesuai. Semua manipulasi ini selanjutnya menyebabkan ketidakakuratan dosis. Dalam beberapa kasus, sediaan "yang dijual bebas" dapat dibagikan oleh apoteker berdasarkan resep dokter untuk masing-masing pasien. Meskipun hal ini dapat meningkatkan reproduktifitas, hal ini masih jauh dari uji formulasi siap pakai. Selain itu, praktik dan pedoman formulasi tanpa persiapan berbeda-beda di setiap apoteker dan wilayah, sehingga menimbulkan risiko tambahan berupa ketidakpastian dan kesalahan. Kebutuhan akan validasi metode formulasi yang umum digunakan baru-baru ini dilaporkan berdasarkan evaluasi berbagai formulasi oral pediatrik yang mengandung hidroklorotiazid tingkat rendah yang dianggap cocok untuk digunakan pada neonates. Santoveña dkk mengevaluasi lima suspensi hidroklorotiazid (2 mg/ml) yang saat ini digunakan oleh apoteker untuk memastikan dosis dan stabilitas yang tepat setelah 3 minggu penyimpanan pada suhu 5 °C dan terlindung dari cahaya.
Sampai batas tertentu, ilmu formulasi bertujuan untuk mengimbangi lingkungan peraturan untuk formulasi dan evaluasi farmakologi pediatrik. Perundang-undangan Eropa dan peraturan serupa di seluruh dunia memaksa perusahaan untuk mengembangkan formulasi pediatrik guna memasarkan senyawa baru untuk digunakan pada anak-anak sebagai bagian dari proses registrasi obat. Demikian pula, regulator mungkin memprioritaskan bahasa dalam kebijakan mengenai topik-topik seperti eksipien atau subpopulasi tertentu yang mungkin perlu direvisi berdasarkan informasi baru, pendapat yang bertentangan, atau tuntutan yang tidak masuk akal.
Kebutuhan akan keseimbangan yang tepat antara dosis, volume, manipulasi obat, dan fleksibilitas dosis pada neonatus memerlukan formulasi khusus tertentu. Pertama, kita membahas isu-isu mengenai bentuk sediaan neonatal. Fokus kedua adalah pada eksipien, yaitu pelarut dan bahan tambahan yang diperlukan sebagai pelarut bersama, surfaktan, pengawet, pewarna dan/atau pemanis dan merupakan bagian dari formulasi. Jelas bahwa selama pengembangan formulasi, paparan eksipien perlu diukur dan dibatasi berdasarkan pengetahuan yang tersedia saat ini tentang keamanan atau toksisitas eksipien. Sampai formulasi spesifik tersebut tersedia, metode pembuatan formulasi harus dievaluasi untuk memastikan keakuratan dosis, stabilitas produk, dan keamanan.
Bentuk Dosis Yang DIsesuaikan Pada neonatus
Formulasi ini memungkinkan kombinasi bahan aktif farmasi dengan bahan lain dalam bentuk sediaan sesuai dengan praktik standar untuk paparan yang dapat diprediksi dan aman. Ketika diterapkan pada bentuk sediaan neonatal yang sesuai dengan usia, formulasi yang umum diberikan adalah formulasi intravena dan formulasi cairan oral (misalnya tetes, suspensi, atau sirup). Rute rektal jarang digunakan karena bioavailabilitas yang berbeda.
Formulasi Intravena
Ketika diberikan secara intravena, volume yang berlebihan harus dihindari. Namun, pemberian dosis yang sangat kecil juga dapat menyebabkan ketidakakuratan dosis tambahan. Permasalahan yang saling bertentangan terkait konsentrasi memerlukan pendekatan yang seimbang, karena pengenceran serial untuk mencapai dosis yang diperlukan harus dihindari sebisa mungkin. Telah berulang kali didokumentasikan bahwa pengenceran serial (serial dilutions) rawan kesalahan. Namun kesalahan tersebut dapat dihindari dengan memberikan dosis konsentrasi yang tepat berdasarkan formulasi khusus untuk populasi tertentu. Pengenceran serial juga menyebabkan ketidakakuratan dosis lebih lanjut. Efek “vial anak” terhadap ketidakakuratan dosis telah diukur pada neonates. Menggunakan farmakokinetik populasi dalam kohort yang terdiri dari 254 bayi prematur, variasi yang tidak dapat dijelaskan dalam pembersihan amikasin neonatal ditemukan sebagian terkait dengan botol /vial yang digunakan. Vial pediatrik (50 mg/mL, 2 mL) mengalami penurunan yang signifikan (8%) pada variasi yang tidak dapat dijelaskan dibandingkan dengan vial dewasa (250 mg/mL, 2 mL).
Nan dkk melaporkan praktik klinis memanipulasi obat untuk mencapai dosis yang tepat, termasuk pada neonates. Rumah sakit anak-anak di wilayah tersebut mencatat 5375 pemberian obat kepada bayi baru lahir dan anak-anak selama periode lima hari. Ini adalah rumah sakit anak-anak di wilayah tertentu, dan ditemukan bahwa 10% resep memerlukan manipulasi atau memerlukan jumlah kecil (<0,2 mL). Dosis terukur <0,1 mL (oral atau intravena) menyumbang 25% manipulasi, paling sering (60%) di unit perawatan intensif neonatal. Untuk lebih menggambarkan praktik dan perlunya pengenceran berurutan, dosis rujukan (mg atau mg/kg) pada neonatus prematur dan cukup bulan (1,5 dan 3 kg) dibandingkan dengan formulasi intravena yang tersedia.
Tabel 1. Dosis referensi (mg/kg) dibandingkan dengan formulasi intravena untuk menggambarkan perlunya pengenceran berurutan pada neonatus (Allegaert, 2013)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4145637/table/T1/?report=objectonly
Ket:
Formulasi diurutkan berdasarkan abjad dan dilaporkan tersedia di Belgia, tidak harus mencerminkan keadaan di negara lain. Dosis pada bayi baru lahir dengan berat 1,5 dan 3 kg telah digunakan untuk tujuan ilustrasi. 1 Volume awal ≤ 0,2 mL.
Formulasi Yang Cocok Dengan Rute Enteral
Pemberian enteral dapat dilakukan dalam berbagai jenis formulasi. Karena karakteristik unik bayi baru lahir (misalnya, ketidakmampuan menelan formulasi padat dosis tunggal) dan kebutuhan akan dosis fleksibel, formulasi cairan oral (misalnya sirup, tetes, suspensi) direkomendasikan untuk neonatus dan bayi. Yang menjadi perhatian khusus pada neonatus (prematur), yang belum diteliti secara luas, adalah potensi interaksi dengan ASI dan masalah terkait penggunaan selang makanan (misalnya ukuran partikel, viskositas, volume, kompatibilitas dengan plastik, selang pengisi, dan osmolaritas).
Eksipien Dalam Formulasi Neonatal: Tidak Pernah Diresepkan, Umum Diberikan
Eksipien biasanya ditambahkan ke dalam formulasi untuk menjamin stabilitas selama periode penyimpanan, untuk meningkatkan palatabilitas, untuk meningkatkan kelarutan, atau untuk ditambahkan ke dalam formulasi yang mengandung bahan aktif yang sangat kuat. Mereka disebut pengawet, pemanis, pengisi, dan pelarut. Agen pelapis atau pewarna. Contoh eksipien meliputi laktosa, aspartam, etanol, propilen glikol, benzil alkohol, sorbitol, xylitol, manitol dan polietilen glikol. Beberapa eksipien ini dapat menyebabkan kerusakan spesifik pada penyakit langka tertentu. Contohnya termasuk laktosa pada pasien dengan defisiensi laktase, aspartam pada pasien dengan fenilketonuria, atau sediaan yang mengandung fruktosa pada pasien dengan intoleransi fruktosa. Baru-baru ini diperkenalkan konsep “fungsionalitas” yaitu penambahan eksipien untuk meningkatkan kinerja produk. Contoh pendekatan "fungsional" atau relevansinya pada kehidupan neonatal dini meliputi amfoterisin liposom untuk mengurangi paparan terhadap sel tubulus ginjal sehingga menyebabkan toksisitas, dan sebagai bahan tambahan untuk meningkatkan kemanjuran vaksin influenza neonates.
Meskipun obat-obatan diformulasikan menggunakan eksipien yang umumnya dianggap aman / Generally Regarded As Safe (“status GRAS”), ini tidak mempertimbangkan aspek spesifik populasi dan mungkin Klaim ini juga tidak didasarkan pada studi prospektif yang tervalidasi dengan baik pada bayi baru lahir. Sejarah memberi kita berbagai pengamatan anekdot mengenai efek buruk paparan eksipien pada neonates. Eksipien mungkin berbahaya bagi neonatus, karena pemberian bersama benzil alkohol, propilen glikol, dan polisorbat 80 menyebabkan berbagai sindrom toksik pada neonatus.
Keracunan fatal terkait benzil alkohol telah dilaporkan ketika senyawa ini digunakan sebagai agen bakteriostatik dalam kombinasi dengan garam pada bayi premature. Setelah paparan minimal 130 mg/kg benzil alkohol per hari, neonatus mengalami asidosis metabolik dan peningkatan kesenjangan anion sejak hari ke-2 paparan. Hal ini diikuti oleh bradikardia progresif, dispnea, dan kejang klinis. Demikian pula, toksisitas propilen glikol setelah paparan hingga 3000 mg/hari selama minimal 5 hari berturut-turut juga telah dilaporkan. Paparan yang signifikan ini disebabkan oleh tingginya konsentrasi propilen glikol sebagai pelarut bersama dalam larutan nutrisi parenteral. Toksisitas bersifat biokimia (misalnya hiperosmolalitas, asidosis laktat, kreatinin plasma, bilirubin) dan bersifat klinis (kejang). Terakhir, E-ferol, yang mengandung vitamin E tingkat tinggi dan polisorbat 80 tingkat tinggi, menyebabkan sindrom klinis lain yang dilaporkan segera setelah diperkenalkan.
Sayangnya, efek samping eksipien dalam pelayanan farmasi neonatal saat ini masih kurang mendapat perhatian dan bukan sekedar peristiwa sejarah. Untuk menggambarkan hal ini, pada bulan Maret 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS memberi tahu para profesional medis tentang masalah kesehatan serius yang dilaporkan pada bayi prematur yang diobati dengan larutan oral Kaletra (lopinavir/ritonavir). Larutan oral ini mengandung etanol dan propilen glikol dalam jumlah yang sesuai, dan terdapat korelasi antara eksipien ini dan toksisitas yang diamati. Selain itu, pengamatan terbaru mengenai paparan eksipien yang berpotensi beracun (misalnya propilen glikol, etanol, benzil alkohol) saat ini telah menunjukkan bahwa paparan eksipien yang hampir seragam telah diamati. Menurut peneliti, proyek penelitian kolaboratif mengenai eksipien sangat dibutuhkan dan beberapa upaya telah dilakukan. Selain meningkatkan pengetahuan farmakologi klinis bahan aktif, diperlukan pula optimalisasi pengetahuan farmakologi klinis eksipien pada neonates. Contoh inisiatif tersebut termasuk database “Keamanan dan Toksisitas Aditif Pediatri”/ Safety and Toxicity of Excipients for Pediatrics (STEP) dan inisiatif penelitian “Studi Eropa tentang Paparan Aditif Neonatal”/ European Study of Neonatal Excipient Exposure (ESNEE).
Tujuan dari database STEP adalah untuk meningkatkan ketersediaan dan akses informasi publik tentang eksipien, termasuk informasi mengenai toksisitas dan tolerabilitas eksipien pada neonates. Tujuan dari inisiatif penelitian ESNEE adalah untuk mengembangkan platform untuk evaluasi sistematis eksipien pada neonates. Langkah pertama dalam program ini adalah menentukan eksipien mana yang akan digunakan dan berapa banyak eksipien yang akan dimasukkan ke dalam obat yang diberikan kepada bayi baru lahir. Langkah kedua dalam program ESNEE adalah menentukan apa yang diketahui tentang efek bahan pembantu pada neonatus dan hewan muda. Langkah ketiga dalam program ini adalah mengukur konsentrasi sistemik bahan pembantu utama pada neonatus menggunakan bercak darah kering dan sampel plasma. Langkah terakhir adalah mengintegrasikan pekerjaan ke dalam penilaian keamanan sistematis untuk setiap bahan tambahan. Kerangka umum untuk menilai keamanan eksipien pada neonatus telah dikembangkan dan menunjukkan bagaimana hal ini dapat diterapkan oleh pemberi resep, apoteker, produsen dan regulator. Berdasarkan proyek penelitian propilen glikol Leuven, baru-baru ini menunjukkan bahwa penelitian semacam itu memang layak dan relevan secara klinis.
Neonatus Membutuhkan Pengembangan Obat Yang Disesuaikan
Meskipun prinsip farmakokinetik berlaku untuk neonatus, karakteristik unik neonatus memerlukan evaluasi yang ditargetkan. Oleh karena itu, pengembangan dan penelitian klinis obat-obatan khusus untuk neonatus harus fokus pada obat-obatan baru dan yang sudah ada.
Peresepan yang tepat mencakup memastikan bahwa obat yang diberikan memiliki kualitas farmasi yang sesuai, bahwa formulasi yang digunakan tepat, dan terdapat pengetahuan yang memadai tentang farmakokinetik dan keamanan senyawa yang diberikan.
Formulasi neonatal juga harus dipertimbangkan dalam farmakologi klinis yang disesuaikan dan individual untuk neonates. Perhatian khusus pada eksipien dengan beragam kasus toksisitas. Kemajuan lebih lanjut dapat dicapai melalui upaya kolaboratif antara industri, penyedia layanan kesehatan, akademisi, dan otoritas regulasi. Upaya-upaya ini mencakup ketersediaan produk (formulasi yang disesuaikan), integrasi dan penyebaran informasi yang tersedia saat ini mengenai formulasi sesuai usia yang ada, pendekatan berbasis bukti untuk penilaian risiko eksipien, dan fokus masyarakat harus pada validasi proses dan praktik formulasi dengan dukungan klinis dan metode yang divalidasi.
Peta jalan untuk lebih memperbaiki situasi saat ini meliputi:
(1) Keseimbangan yang lebih baik antara dosis, volume, dan manipulasi obat
(2) Kuantifikasi dan batasan paparan eksipien
(3) Penelitian difokuskan pada farmakologi klinis bahan pembantu pada neonatus
(4) Verifikasi praktik peracikan formulasi obat neonatal
Kita perlu menyadari bahwa farmakoterapi adalah alat yang ampuh untuk meningkatkan hasil neonatal. Berbeda dengan alat perfusi, inkubator, dan ventilator yang dirancang khusus untuk neonatus, kita masih sering menggunakan formulasi obat yang awalnya dirancang untuk orang dewasa. Setidaknya dalam pengembangan obat neonatal, masih terdapat banyak potensi untuk penyempurnaan produk lebih lanjut, dan masalah formulasi juga harus menjadi bagian dari pendekatan untuk penyempurnaan produk tersebut.
0 Comments